Después de la explosión del bote de Hughes, la cual estremeció la ciudad entera, los Saints se dispersaron y fueron cazados por la policía y nuevas bandas rivales, que además se hicieron con el control total de la ciudad de Stilwater. Saints Row, que una vez estuvo infestada por el crimen además de ser el hogar de los 3rd Street Saints, ha sido rediseñada para convertirse en una pieza maestra de la ingeniería civil. La encargada de llevar a cabo este cambio radical en la ciudad ha sido la Ultor Corporation. Tres nuevas bandas además se han hecho con el control de la ciudad que una vez perteneció a los Saints. Estas son: Los Ronin, Los Sons of Samedi, y los Brotherhood. Ellas han llenado el vacío de poder reinante en la ciudad tras la caída de Los Saints. Las tres bandas han cimentado su poder en Stilwater y no están dispuestas a aceptar a ninguna otra banda en la ciudad… y mucho menos a aquella que la regentaba anteriormente.

Cuando el jugador se despierta de su largo estado de coma y descubre la nueva situación de la ciudad, radicalmente opuesta a la que el vivió, tendrá que prepararse para volver a devolver a los Saints a su sitio que no es otro que ser la banda que controla Stilwater. Entonces empieza una carrera por el poder y la búsqueda incansable de la venganza.